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蛋白質(zhì)是生命的基礎(chǔ)，是生命功能的主要執(zhí)行者，其結(jié)構(gòu)與功能由氨基酸序列所決定。目前，能夠形成穩(wěn)定三維結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，幾乎全部是天然蛋白質(zhì)，其氨基酸序列是長(zhǎng)期自然進(jìn)化形成。在天然蛋白結(jié)構(gòu)功能不能滿(mǎn)足工業(yè)或醫(yī)療應(yīng)用需求時(shí)，想要得到特定的功能蛋白，就需要對(duì)其結(jié)構(gòu)和序列進(jìn)行設(shè)計(jì)。目前，國(guó)際上報(bào)道的蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)工作主要使用天然結(jié)構(gòu)片段作為構(gòu)建模塊來(lái)拼接產(chǎn)生人工結(jié)構(gòu)。然而，這種方法存在設(shè)計(jì)結(jié)果單一、對(duì)主鏈結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)過(guò)于敏感等不足，限制了設(shè)計(jì)主鏈結(jié)構(gòu)的多樣性和可變性。蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)中最困難的問(wèn)題，是如何充分地探索蛋白質(zhì)主鏈結(jié)構(gòu)空間，發(fā)現(xiàn)新穎的、“高可設(shè)計(jì)性”主鏈結(jié)構(gòu)，對(duì)這一問(wèn)題目前還缺乏系統(tǒng)性的解決方法。

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)相關(guān)團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期深耕計(jì)算結(jié)構(gòu)生物學(xué)方向的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用基礎(chǔ)研究；施蘊(yùn)渝院士是國(guó)內(nèi)這一領(lǐng)域的開(kāi)拓者；劉海燕教授、陳泉副教授團(tuán)隊(duì)十余年來(lái)致力于發(fā)展數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)方法，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期不懈努力，建立并實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了給定主鏈結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)氨基酸序列的abacus模型，進(jìn)而發(fā)展了能在氨基酸序列待定時(shí)從頭設(shè)計(jì)全新主鏈結(jié)構(gòu)的scuba模型（圖1）。scuba采用了一種新的統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)策略，基于核密度估計(jì)（或近鄰計(jì)數(shù)，nc）和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)擬合（nn）方法，從原始結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)中得到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形式的解析能量函數(shù)，能夠高保真地反應(yīng)實(shí)際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中不同結(jié)構(gòu)變量間的高維相關(guān)關(guān)系，在不確定序列的前提下，連續(xù)、廣泛地搜索主鏈結(jié)構(gòu)空間，自動(dòng)產(chǎn)生“高可設(shè)計(jì)性”主鏈。

圖1.用scuba模型進(jìn)行蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的原理。(a) scuba主鏈能量面上的極小對(duì)應(yīng)了蛋白質(zhì)的可設(shè)計(jì)主鏈結(jié)構(gòu)，即特定氨基酸序列下的最低自由能結(jié)構(gòu)；(b) scuba中用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)表示的統(tǒng)計(jì)能量項(xiàng)；(c)和（d）用近鄰計(jì)數(shù)（nc）-神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（nn）方法從蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)原始數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)解析能量函數(shù)的方法框架。

理論計(jì)算和實(shí)驗(yàn)證明，用scuba設(shè)計(jì)主鏈結(jié)構(gòu)，能夠突破只能用天然片段來(lái)拼接產(chǎn)生新主鏈結(jié)構(gòu)的限制，顯著擴(kuò)展從頭設(shè)計(jì)蛋白的結(jié)構(gòu)多樣性，進(jìn)而設(shè)計(jì)出不同于已知天然蛋白的新穎結(jié)構(gòu)?！皊cuba模型+abacus模型”構(gòu)成了能夠從頭設(shè)計(jì)具有全新結(jié)構(gòu)和序列的人工蛋白完整工具鏈，是rosettadesign之外目前唯一經(jīng)充分實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)方法，并與之互為補(bǔ)充。在論文中，團(tuán)隊(duì)報(bào)道了9種從頭設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)分子的高分辨晶體結(jié)構(gòu)(圖2)，它們的實(shí)際結(jié)構(gòu)與設(shè)計(jì)模型一致，其中5種蛋白質(zhì)具有天然蛋白質(zhì)中尚未觀(guān)察到的新型拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。

圖2.從頭設(shè)計(jì)蛋白的高分辨晶體結(jié)構(gòu)（天藍(lán)色）與設(shè)計(jì)模型（綠色）比較。

nature雜志的審稿人認(rèn)為，“與現(xiàn)有方法不同，現(xiàn)有方法要么使用參數(shù)方程來(lái)描述預(yù)定義螺旋結(jié)構(gòu)的空間，要么基于片段組裝的方法依賴(lài)于已知蛋白質(zhì)片段。scuba方法原則上允許人們探索任意主鏈結(jié)構(gòu)，然后填充序列，允許人們?cè)O(shè)計(jì)比自然界中觀(guān)察到的更廣泛的蛋白質(zhì)幾何結(jié)構(gòu)”；“蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)仍然具有挑戰(zhàn)性，本工作中六種不同蛋白質(zhì)的高分辨率設(shè)計(jì)是一項(xiàng)重要成就，表明此方法工作良好”；“本研究中報(bào)道的成功設(shè)計(jì)數(shù)量之多令人印象深刻，并提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，證明了基礎(chǔ)技術(shù)是魯棒的。所采用的基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的能量項(xiàng)是新穎的，因?yàn)樗鼈兛坍?huà)了更傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)方法無(wú)法企及的多維特征，該方法具有足夠的新穎性和實(shí)用性”。

我校生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部劉海燕教授和陳泉副教授為論文通訊作者。博士生黃斌、許洋、胡秀紅為論文共同第一作者。中國(guó)科大團(tuán)隊(duì)的工作在蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)這一前沿科技領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了關(guān)鍵核心技術(shù)的原始創(chuàng)新，為工業(yè)酶、生物材料、生物醫(yī)藥蛋白等功能蛋白的設(shè)計(jì)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

該研究工作得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委和中國(guó)科學(xué)院的資助支持。